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强化血糖控制与预防心血管事件:ACCORD, ADVANCE, 和 VADT研究的启示
2009-3-24 点击:7498


    糖尿病的定义就包含了高血糖相关的特异性微血管并发症,然而,糖尿病发生心血管疾病的风险也增加2~4倍。糖尿病微血管并发症会导致显著增加的患病率和早期死亡率,但是糖尿病导致死亡最大的原因是心血管疾病。
    一些随机对照研究证实,通过强化血糖控制,1型和2型糖尿病患者的微血管并发症风险可以获得显著的降低。在DCCT研究中,通过6.5年的观察,发现强化治疗组(A1C <6.05%,平均在7%以下)视网膜、肾病以及神经病变的发生率与标准治疗组(A1C平均9%以下)相比最多降低了近60%。血糖控制程度(A1C)与并发症风险呈对数线性关系,而且一直向下延伸至正常范围(<6%),没有显著切割阈值。
UKPDS研究中,参加者是新发的2型糖尿病患者,随访了10年。强化治疗组(中位数A1C 7.0%)相对于传统治疗组(中位数A1C 7.9%)减少总体微血管并发症25%。而且后续分析提示微血管并发症风险与血糖控制程度呈持续性相关,且一直延续到A1C正常范围,没有血糖阈值。
    基于这两大对照研究以及一些小型研究和大量流行病学报告,一致证实了微血管风险降低与强化血糖控制之间的关系,从而使ADA推荐A1C控制目标在大多数成人为<7%,而且对于某些患者来说,需要更为严格或者略微放宽。虽然许多流行病研究已经Meta分析明确显示A1C与CVD之间的相关性,但是强化血糖控制是否能减少CVD一直并不甚明确。在DCCT研究,强化控制似有减少CVD风险之趋势(RR 41% [95% CI 10–68]),但是事件的数量很少。而对DCCT队列进行后续9年随访发现,既往随机进入强化治疗组的患者CVD结局(非致命性心梗、中风和心血管死亡)减少了42%,而标准治疗组的减少了57%。
     在UKPDS,强化治疗组心血管并发症降低了16%(全因死亡或非致命性心梗以及猝死),并无统计学意义(P = 0.052),对CVD结局如中风并未发现益处。但是对该队列的一项流行病学研究发现,A1C每下降1%(例如8%-7%),CVD就降低18%,且具有统计学意义,同时也没有血糖切割点。
     由于强化血糖控制是否对降低2型糖尿病CVD风险有益还不明确,所以在过去的十年里启动了数项大型长期的临床研究,目的在于比较强化与标准血糖控制对心血管结局的影响,参加者为明确诊断的具有高风险的2型糖尿病患者。2008年,两项研究ADVANCE和VADT完成,未发现强化血糖控制对减少心血管结局有益。第三项ACCORD研究因为发现强化治疗(目标A1C<6%)增加患者死亡率而终止。这些研究的结果导致ADA、AHA和ACC重新审视糖尿病患者血糖控制目标的建议,主要是针对2型糖尿病。

ACCORD, ADVANCE, 和 VADT 发现了什么样的结果?
表1 小结了三项研究的基线特征的汇总,血糖治疗策略和目标,合并风险因素的控制以及血糖控制的达标情况及观察主要结局。ACCORD研究随机化了10,251例既往有CVD事件(40-79岁)或明显CVD风险(55-79岁,有解剖学CVD、白蛋白尿、左心室肥厚或至少两项其他CVD危险因素)的参加者。治疗分为强化治疗(目标A1C <6.0%)和标准治疗(目标A1C 7.0–7.9%)。两组均使用多种降糖药物。ACCORD的参加者平均年龄为62岁,平均糖尿病病史10年,35%患者在基线时已经使用胰岛素。基线中位数A1C为8.1%,强化治疗组在12个月内中位数A1C降至6.4%,而标准治疗组中位数A1C降至7.5%。其他危险因子在两组均同等积极治疗。相对于标准治疗,强化治疗组采用胰岛素合并多个口服降糖药的比例更高,体重增加更为明显,严重低血糖发生增加。

2008年2月,ACCORD的血糖控制研究被研究数据安全监测委员会建议终止(血压和血脂研究仍在继续),原因是发现强化治疗组相当于标准治疗组死亡率显著增加(每年1.41 vs. 1.14%; 平均3.5年随访257 vs. 203 死亡; HR 1.22 [95% CI 1.01–1.46]),同时心血管死亡也有类似的增加。ACCORD研究的主要终点(心梗、中风或心血管死亡)在强化组有所下降,因为非致死性心梗有所减少,但该结果在研究结束时并没有显著意义(0.90 [0.78–1.04], P = 0.16)。

对于ACCORD死亡率的进一步分析(包括评价各种变量,如体重增加、使用特异性药物、联合用药、低血糖等)并没能发现一个明确的原因来解释强化治疗死亡率增加。在两个治疗组中,发生严重低血糖的参加者死亡率均超过没有严重低血糖的患者。但是低血糖、治疗与死亡率之间还是具有复杂的相互作用。在至少发生一次严重低血糖的参加者中,标准治疗组的死亡率要更高,而在没有严重低血糖发生的参加者中,强化治疗组的死亡率更高。其他预定的亚组分析显示既往没有CVD事件的以及基线A1C<8%的参加者主要心血管终点结局明显降低。

ADVANCE研究随机化了欧洲、澳洲、加拿大和亚洲共11,140例参加者。分为强化治疗组(首选磺脲类格列奇特,此后按需增加药物,目标A1C ≤6.5%)和标准治疗组(除了格列奇特外可以使用任何药物,血糖控制目标遵从当地指南)。ADVANCE的参加者(至少55岁,已患有血管疾病或至少一项血管风险因子)年龄比ACCORD略大,高CVD风险与ACCORD近似。然而其2型糖尿病病程较短,基线A1C较低(中位数7.2%),入组时几乎没有使用胰岛素。最后强化组和标准治疗组的血糖分别达到6.3%和7.0%,历时数年才达到差别最大化。在ADVANCE研究中针对CVD风险使用的其他可能有益的药物(如阿司匹林、他汀类、ACEI等)也少于ACCORD 或 VADT。

 

ADVANCE的主要终点为复合微血管事件(肾病和视网膜病变)以及主要不良心血管事件(心梗、中风和心血管死亡)。强化血糖控制显著降低了主要终点事件(HR 0.90 [95% CI 0.82–0.98], P = 0.01),然而这主要是由于微血管结局明显降低所致(0.86 [0.77–0.97], P = 0.01),其中大部分是发展为大量白蛋白尿。大血管结局并没有明显减少(0.94 [0.84–1.06], P = 0.32)。总体心血管死亡率在强化治疗组没有升高。

VADT研究随机化了1,791例2型糖尿病患者,他们使用胰岛素或最大剂量口服药无法很好控制血糖(入组时中位数A1C 9.4%),随机分为强化治疗(目标为A1C <6.0%)以及标准治疗(按计划A1C至少下降1.5%)。两组用药力争近似。试验一年后,两组的中位数A1C分别达到6.9 和8.5%。两组均同样积极治疗其他心血管危险因子,严格控制血压,使用大剂量阿司匹林和他汀,大规模戒烟等。

VADT的主要终点为复合心血管事件(心梗、中风、心血管死亡、血管重建、因心衰住院以及缺血后截肢)。随访了平均5.6年,累积主要终点发生率在强化治疗组并没有显著降低(HR 0.88 [95% CI 0.74–1.05], P = 0.12)。反而在强化治疗组CVD死亡人数更多(38 vs. 29, 猝死11 vs. 4),但无统计学差异。事后亚组分析显示,病程与随机化有相互作用。病程少于12年者似乎能从强化治疗中获益,而病程更长的患者对强化治疗的反应多位中性或是负面的。其他分析显示在过去的90天内发生严重低血糖是主要终点和心血管死亡的强预测因子,只有在标准治疗组中,严重低血糖与全因死亡具有显著相关性。研究中的一项辅助分析发现基线冠状动脉或主动脉钙化指数可预测未来CVD事件的发生,在那些基线冠状动脉钙化指数低的患者中,强化治疗显著降低CVD终点。

2. ACCORD中强化治疗增加CVD死亡的可能解释

很多事后分析仍然无法证实或推翻任何原因,事实上实验的设计使某些看起来的证据显得含糊。随机化进入强化治疗组必将伴有或者导致很多下游效应的发生,如严重低血糖发生率升高,胰岛素使用频率增加,TZD或其他药物以及药物联合应用,体重增加等。这些因素在统计学上可能就与死亡率升高有关,但并非起因。从生物学角度看严重低血糖会增加心血管死亡率以及增加CVD风险。而低血糖昏迷的发生尤其在那些合并心血管自主神经病变(本身就是是猝死的强危险因子)的患者会让结果更加令人困惑。由于低血糖事件引起的死亡可能会被错误地归因于冠心病,因为当时很可能没有测定血糖,而低血糖也不会在死后引起尸检异常。ACCORD研究中死亡率升高的另外一些引起争议的问题包括体重增加、无法评估的药物相互作用以及ACCORD的干预“强度”(对于在入组之时已经有较为严重的糖尿病和其他合并症的患者,使用多种口服降糖药并多剂胰岛素,频繁调整治疗和自我血糖监测以促进达到很低的血糖目标,努力地力求将A1C迅速降低2%)。

由于ADVANCE并没有发现强化增加死亡率,审视ADVANCE和ACCORD之间的区别也有助于提供新的假设。ADVANCE的参加者相对ACCORD而言,多处于疾病早期,严重程度较低,病程较短(2-3年),A1C入组时较低,基线使用胰岛素的比例也较低。在ADVANCE中强化治疗后A1C也降低了,甚至更为平缓,没有显著体重增加。虽然在三个试验中对于严重低血糖的定义各有不同,但ADVANCE的强化治疗组发生严重低血糖的患者少于3%(在整个研究过程中,中位数为5年),而ACCORD和VADT研究分别达到了16%和21%。

由此,似乎可以推测ACCORD死亡率增加的原因与加强血糖控制的总体治疗策略有关,而非达到A1C目标本身。ADVANCE在强化组达到的A1C中位数与ACCORD研究接近,但并未增加死亡风险。故此,ACCORD的死亡率结果并不说明:2型糖尿病患者通过生活方式调整伴或不伴有药物治疗以促使A1C达到并维持在一个较低的水平具有风险,而需要升高其A1C。
3. 为什么没有一个研究与很多其他流行病学研究以及DCCT后续研究一样发现强化治疗对T2D的CVD有益呢?

在一些观察性研究或者生理学研究发现的替代性终点基础上进行的随机对照研究经常可以明确这些假设,但这也不是头一次得到如此的结局。ACCORD, ADVANCE, 和VADT的结局进一步强调了需要随机对照研究来回答一些重要临床问题的必要性。在这三个研究中,其他的CVD风险因子被中度甚至强烈控制,可能正因为此,标准治疗组的CVD发生率就已经比预期要低。他汀类、降压、阿司匹林等措施对于预防CVD的证据已经非常确凿。在T2D,当其他CVD风险已经被积极预防以后,继续强化控制血糖所带来的益处就不容易被显现出来,除非进行更大规模或更久的临床研究。即使真的能证实降糖对T2D有益,那这种益处与其他治疗CVD风险因子的措施带来的好处相比,或者额外的增加也许都只是适度的。

此外,三项研究比较的治疗措施使用了血糖-CVD风险曲线的“平坦”部分(中位数A1C 强化组6.4–6.9%,标准治疗组7.0–8.4%),故这些结论也不能外延至那些血糖控制较好(如 A1C <7%)或控制很差(如A1C >9%)的个体。

三项研究都是在已经确诊的糖尿病患者(平均病程8–11年)中进行,已知具有CVD或多重危险因素,故已经存在了动脉粥样硬化。亚组分析显示在病程较短、入组时A1C较低以及/或无已知CVD的个体中,强化治疗能够显著获益。DCCT后续研究发现强化控制血糖对于年轻、没有CVD风险因素的患者,可以降低57%的主要CVD结局,也支持了该假设。值得注意的是,在DCCT-EDIC研究中,需要在DCCT结束9年后才能发现强化干预带来的显著CVD益处。

最近一项对UKPDS队列为期10年的随访研究发现,那些当年参加强化治疗组的患者长期心梗(起始使用磺脲类或胰岛素者降低15%,起始使用二甲双胍者下降33%,均具有统计学差异)和全因死亡(磺脲类或胰岛素者组降低13%,二甲双胍组为27%,均具有显著差异)比当时的保守治疗组更低。这些结果也支持了早期控制血糖对T2D的CVD有益。在大血管并发症还没有发生之前,强化血糖控制对于微血管并发症具有很大的益处,而当大血管并发症充分发展以后,这种益处就显得不甚明显。
与T2D相比,T1D患者胰岛素抵抗较少,合并肥胖、高血压、血脂异常的情况也较少,但是在余生发生CVD的机会也很高。也许在T1D患者中,血糖介导发生CVD的比重比T2D更高,故在T1D患者中干预血糖比对于T2D更能获益。

最后,ACCORD, ADVANCE, 和VADT未能证实强化控制血糖会减少CVD,也揭示了目前对于比较严重的T2D患者而言,控制高血糖的治疗策略具有一定负面性的效果(如低血糖、体重增加或其他代谢异常)。通过采用特殊的降糖药物、强化生活方式干预(如Look AHEAD)、胃肠旁路手术或其他新兴手段进行长期CVD结局研究,也许可以阐明这个问题。
 

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