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应加强对Graves病甲状腺机能亢进症免疫抑制治疗理念的更新
邱明才 天津医科大学总医院 2009-7-8 点击:8763


     2002年2月,笔者在中华医学杂志上发表了题为“甲状腺机能亢进治疗的反思”一文[1],提出了糖皮质激素理应成为甲状腺机能亢进(简称甲亢)治疗的首选药物。文章发表后,该文在国内内分泌界产生了一些反响,引起一些学者和同行的关注。2002年11月2日,应北京内分泌学会之约,我前去北京参加了由北京内分泌学会组织的有关甲亢治疗的讨论,时间长达5个多小时,后以座谈纪要的形式刊登在中华医学杂志2003年11期上[2]。五年多过去了,作为这一全新观点的提出者,我和我的同事们在临床上开展了对甲亢患者的肌肉活检、肾活检、皮肤活检和胃活检,以寻求支持我们早先提出的糖皮质激素治疗理应成为治疗甲亢的首选药物观点的病理学证据。结果发现,这些组织均有免疫复合物和补体的沉积,证实该病并非器官特异性疾病,而是可以存在多器官免疫损伤的内分泌疾病。我一直在不断地思考甲亢应该如何治疗能使患者更安全,更有效,更经济。Graves病甲亢是一种器官特异性疾病的观点是否正确?尽管这一观点是由西方学者提出且一直主导我们内分泌界许多年,但理论的正确与否需要实践来检验。作为一名中国医生,我们应该有我们自己的观点,要根据我们每天的临床实践去发现问题并解决问题,不能总是跟着外国的观点跑,要有自己的话语权。
    近年来,我们在甲亢这方面做了一些工作。我们的工作思路就是以组织活检为主要手段,去研究令临床医生困惑的一些实际问题。我们对一些甲亢患者做了肌肉活检、肾活检、皮肤活检和胃活检。这些活检的开展使我们开阔了眼界和思路,敢于提出一些新的观点并在临床实践中反复检验。于是萌生了新的想法并把它总结发表出来,与全国的同行分享和探讨。
    1.肌肉活检:我们对甲亢患者开展了股四头肌或三角肌的活检。结果表明,所有的Graves病甲亢患者的肌肉细胞表面均有免疫球蛋白的沉积。单纯的甲亢患者的免疫复合物和补体的量和种类最少,而甲亢合并低钾的甲亢患者的免疫复合物和补体其次,最多的当属甲亢低钾合并周期性麻痹的患者,无论免疫复合物和补体的种类和量都是最多的。这也就解释了为什么部分甲亢患者会出现胰岛素抵抗,因为肌肉细胞表面的胰岛素受体被免疫复合物覆盖了,不能与胰岛素进行有效的结合,但这些患者少有高血糖的发生。另一方面,由于细胞膜表面有那么多免疫复合物和补体覆盖,所以细胞膜上的K离子通道被阻断,导致细胞外液血钾降低,而细胞内出现体液的蓄积,部分患者可以出现肌肉僵硬,而糖皮质激素则可以有效地治疗这种肌肉僵硬,缓解水肿。我们有许多这样的实际病例作为支持这一观点的佐证。有鉴于我们在临床上开展了肌肉活检,对疾病的发病机理有了新的认识,用糖皮质激素治疗效果非常好,患者不再发生周期性低钾麻痹。我们对其中的两例患者分别于治疗10个月和24个月后再次做肌肉活检,证明肌肉细胞表面的免疫复合物和补体种类和量均大幅度减少,证明我们的理念是正确的。同时,肌肉活检也证实,Graves病甲亢决不是一种器官特异性疾病,它不仅可以使甲状腺受累,甲状腺激素分泌增多,出现甲亢的临床症状,而且还可以累及其他器官,肌肉仅是其中之一。
     2.肾活检:Graves病甲亢患者合并肾损害的可能性是存在的。儿科医生可能更有发言权,因为小儿的甲亢常合并肾小球肾炎,肾脏有新月体形成。成人的甲亢也有合并肾损害的,病人之间差异很大。我们在临床上对于尿蛋白增多的甲亢和原发性甲减的患者做了肾活检。结果表明,这些患者均有不同程度的肾损害,其证据是,肾小管、肾小球和包曼氏囊以及肾间质有免疫复合物的沉积,荧光显微镜下可以看到明亮的免疫复合物。此外,肾脏的病理学也有改变,只是病变的程度远不如糖尿病肾病那么严重罢了。当然,并非所有的甲亢患者都有肾损害,这也是该病的异质性所在。由此,我们想到了临床上部分甲亢患者的血钾正常偏低或略低于正常,其中以中青年女性患者居多,部分患者甲状腺无肿大,相当多的女性患者合并龋齿(多发生于臼齿)。这些患者的低血钾与肾小管的免疫损伤有关,在某种程度上与干燥综合征相似,但又远不如干燥综合征严重。极少数甲亢患者合并肾小管酸中毒(RTA)就是很好地证明,其中包括1型肾小管酸中毒(远曲小管受损)和2型肾小管酸中毒(近曲小管受损)。总之,部分甲亢患者合并肾损害的事实是客观存在的,肾活检是说明道理的最好证据。我们曾研究过血钾偏低的甲亢患者的1α羟化酶的活性。结果表明,这些患者的1α羟化酶的活性远低于血钾正常的甲亢患者。其证据为,注射7.5mg维生素D3两周后血清1,25(OH)2D3升高幅度大大低于血钾正常的甲亢患者。这也就可以解释,为什么部分甲亢患者可以有腰痛,极少数患者可以出现椎体压缩性骨折,以及应用他巴唑后出现低钙抽搐的症状。所以,在临床上适当补充活性维生素D对于这部分患者是大有好处的。
    3.胃活检 众所周知,甲亢患者应在临床表现为多食和体重减轻的的症状。然而,部分甲亢患者食欲很差或无食欲。胃活检的结果表明[3],胃壁细胞周围沉积有免疫复合物,严重者可以表现为萎缩性胃炎。此外,极少数甲亢患者还可以合并克隆氏病,也说明Graves病甲亢患者可以合并胃肠道的免疫损伤。至于这部分患者的胃肠道疾患如何治疗至今也无相关的报告。
    4.皮肤活检 Graves病甲亢患者的典型症状包括眼症、弥漫性甲状腺肿大和胫前粘液性水肿伴有甲亢。近年来,合并胫前粘液性水肿的患者数量明显减少,其中的道理目前尚不清楚。但皮肤可以存在病变是共识,只是“甲亢是一种器官特异性疾病”的观点禁锢了我们的思维。典型的胫前粘液性水肿治疗非常困难,应用糖皮质激素肯定有效,但要彻底治愈则非常困难。除此之外,部分甲亢患者的胫前有黑色素沉着。皮肤活检证实,这些色素沉着是小血管炎所致,而血清学ANCA的测定结果有时与病理结果并不一致。血管炎的病理表现为血管内皮细胞肿胀。荧光显微镜下可以看到大量的免疫复合物显示出的免疫荧光。北大医院曾报道过,应用抗甲状腺药物(丙基硫氧嘧啶)后诱发血管炎,即ANCA阳性[4]。试想,如果我们先用一段时间醋酸泼尼松活与抗甲状腺药物同时应用,ANCA是否还会出现阳性结果?应用糖皮质激素可以使胫前的黑色素逐渐消退。这也从治疗效果中得出结论,这些病变与免疫有关,应该先用糖皮质激素治疗一段时间,然后再控制甲亢,以避免ANCA阳性结果的出现。
    5.甲亢突眼 眼睛的病变是甲亢患者常有的临床表现之一。然而,也有部分患者没有眼睛的病变。所以,一味地强调甲亢是器官特异性疾病限制了医生对于疾病思考的空间,也不利于科学的发展。目前,许多医院的内分泌科都接受了糖皮质激素治疗甲亢突眼的理念,但用法和思路不同。有采用口服药物治疗的,也有人喜欢用静脉输入的方法,更有人采用球后注射的方法治疗。我们主张首选口服药物,醋酸泼尼松的剂量可以用到每天60mg,但时间不宜过长,最多4周,然后逐渐减量,以预防其副作用。若采用静脉的治疗方法,每日40-80mg,维持7-10天,再改用口服药治疗,都可以取得不错的疗效。我们从来不赞成用地塞米松治疗,因为后者是一种长效糖皮质激素,容易诱发患者出现股骨头坏死。我们不赞成131I放射治疗或外科手术疗法,因为后两种方法容易使突眼加重,许多临床医生都有这方面的体会。此外,眼睛的病变还包括眼睑水肿和眼肌麻痹等临床症状,道理与突眼基本相同。总之,大家认可了甲亢突眼是球后存在免疫损伤,有炎症水肿所导致的必然结果,应用糖皮质激素也就顺理成章了。
     6.甲亢房颤:甲亢患者合并房颤的患者在临床并不少见,但纠正房颤则不是一件容易的事。由于我们在临床上开展了肌肉活检,所以对这些患者是否存在心肌病变多了一份思考。多年来,我们也是应用糖皮质激素去治疗并密切关注患者的血钾,尽可能将血钾维持在4.0-5.0mmol/L之间,取得了不错的治疗效果[5]。遗憾的是,我们至今尚未获得甲亢房颤患者的心肌活检标本,然而,股四头肌或三角肌的活检也可以算作心肌组织存在免疫损伤的间接证据吧。Koshiyama等的研究表明,心肌活检病理检查显示,成纤维细胞浸润,脂肪变性,糖化氨基多糖(glycosaminoglycans,GAG)聚集,心肌坏死和纤维化[6]。一般认为,甲亢房颤不同于一般器质性心脏病。随着甲亢的治愈,甲亢心心脏病可完全恢复正常。传统治疗甲亢房颤的方法是在控制甲亢的基础上,限制钠盐摄入、利尿、纠正电解质紊乱和使用抗心律失常药物,顽固的甲亢房颤病采用电转复的方法。然而临床实践的结果发现,传统抗甲状腺药物治疗甲亢房颤后,部分病人可于甲状腺功能恢复正常后4个月内恢复窦性心律[7],但约40%的甲亢房颤病人的房颤不能转复,成为永久性房颤。这些研究表明,甲亢房颤的发生是多因素导致的结果,而决非仅因为血清中有过多的甲状腺激素。
    7.甲亢肝损害 临床上经常可以看到,尚未开始甲亢药物治疗就存在肝功能异常的患者。若不应用糖皮质激素只用抗甲状腺药物治疗,这些患者的肝功能有可能急转直下,很快出现黄疸,治疗起来十分棘手。证实甲亢肝损害与自身免疫损伤有关的最好证据当然是肝活检,当迟至今日,我们尚未开展这方面的工作。由于我们过去对这一临床现象认识错误,时有甲亢患者死于肝功能衰竭。现在,我们从免疫学的角度去思考这一临床现象,垂危的患者就可以起死回生[8,9] 。我认为,治疗成功也可以证明思路的正确,因为实践是检验真理的唯一标准。
     8.粒细胞减少:粒细胞减少是甲亢治疗过程中最容易出问题的。由于近年来医生们注意到了粒细胞减低给患者生命有可能造成的威胁,所以定期检验血常规就可以有效地避免了悲剧的发生。然而,医生们普遍认为,粒细胞减低是因为药物导致的,而疾病本身对粒细胞减少所起的作用则重视不够。其实,许多患者在药物治疗前粒细胞水平就不高,临床上认可的标准在4000以上。我个人认为,4000左右的粒细胞计数已经偏低,若应用2周左右小剂量的醋酸泼尼松百细胞就会升至7000-8000左右。此时,若再加用抗甲状腺药物,剂量又不太大,患者也就安全得多。其实,粒细胞减少也有遗传基因的内在原因[10],部分患者的确存在易感性,而也有部分患者不存在这种易感性。另外一个重要的原因就是血清中的某些因素在起作用[11]。免疫因素应该是我们应该首先考虑的重要因素。因此,首先应用糖皮质激素好处多多。
    那么,为什么众多的医生拒绝接受这一理念呢?我认为主要原因有二:1.长期的传统教育和国外学术思想统治着我们的学术思维;2.担心使用激素后出现的副作用。我本人应用糖皮质激素治疗Graves病甲亢已有20余年的历史,从来还没有遇到过一次麻烦。我想,我既然提出了自己的看法,那我就有责任用证据来证明我的理念是否正确。如果正确,那就应该坚持下去;如果错误,就应该有勇气否定。学术是客观的,科学的,是应该经受得起实践反复检验的。我认为,我们所做的工作还远远不够,但组织活检应该是认识疾病真谛的最可信的依据。根据活检的证据,我们可以理直气壮地说,Graves病甲亢不是一种器官特异性疾病(Organ-specific disease),而是一种可以累及多个器官的复杂内分泌疾病。鉴于上述理由,我们有必要对我们治疗Graves病甲亢的策略和指南进行重新反思,以提高我们的治疗水平,以利于患者。

参考文献
1. .邱明才:甲状腺功能亢进症治疗的反思 中华医学杂志 2002;82(3):148-149
2.中华医学会北京分会内分泌专业委员会 糖皮质激素在甲状腺功能亢进症治疗中的地位 中华医学杂志 2003;83(11):927-931
3.张洁 王邦茂 吕宗顺 刘文天 邱明才:Graves病甲亢患者慢性胃炎发病的免疫学机制 天津医药 2007,35(5):326-328
4..郭晓惠,赵明辉,高芸,等.抗甲状腺药物引起抗中性粒细胞质抗体相关血管炎的临床分析 中华医学杂志,2003,83(11):932-935.
5.卫红艳 李梅 邱明才: 泼尼松治疗格雷夫斯病合并甲状腺机能亢进性心房颤动 中华医学杂志 2002,12:810-812
6..Koshiyama H, Sellitti DF, Akamizu T, et al. Cardimyopathy associated with Graves' disease Clin Endocrinol 1996;45:111-116
7.Nakazawa K, Sakurai K, Hamada N, et al. Management of atrial fibrillation in the post-thyrotoxic state. Am J Med. 1982; 72:903-906
8.刘维 熊静凌 高志红 孔晓红 樊继援 邱明才:甲亢—粒细胞缺乏—黄疸—高热—脓毒血症 中华医学杂志 2002;82(3):211
9.陈洁莉 樊继援 邱明才:重症甲亢肝损害 中国医学论坛报2006年6月15日 第1012期
10.李梅 卫红艳 邱明才 韩俊领 周征 李欣 赵英新:Graves病白细胞减少易感性与HLA-DRB1基因多态性的关联 中华内分泌代谢杂志 2001;17(4):202-204
11.李梅 邱明才 李欣 周征 韩俊领:Graves病合并白细胞减少患者血清对骨髓细胞粒-单核细胞系集落形成单位生长的影响 中华医学杂志 2002;(82)9:643-645

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