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心血管内分泌学:内分泌医师面临的挑战
陈名道 上海第二医科大学附属瑞金医院 2009-12-4 点击:7108


【提要】糖尿病与冠心病的联系已引起内分泌及心血管医师的广泛兴趣。然而,心血管的内分泌问题包括、但并非局限于糖尿病。心脏与血管本身也是内分泌器官,内分泌各系统的疾病又都与心血管的终点事件紧密相关。故心血管内分泌学,作为经典内分泌学的一个既特殊又共同的领域应运而生。我们内分泌医师在处理内分泌代谢病的第一线,位于心血管疾病的上游,密切关注与深入研究心血管内分泌学已责无旁贷。
【关键词】心血管系统; 内分泌系统; 心血管内分泌学; 心血管疾病; 糖尿病
 
    本世纪初,美国心脏学会(AHA)和美国糖尿病学会(ADA)认识到糖尿病对心血管系统的危险性,2型糖尿病患者约60%~80%死于心血管疾病,建议联手对付。20世纪后期完成的数项大型的前瞻性流行病学研究证实,有糖尿病但无冠心病者与无糖尿病但已发生心脏事件者其后心脏事件的发生率和死亡率相仿。自四年前,美国胆固醇教育计划成人组第3次指南提出糖尿病是冠心病的“等危症”之后,内分泌医师与心内科医师的交流更日趋密切。在2004年召开的欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲糖尿病研究会(EASD)年会上更将糖尿病心血管并发症、代谢综合征及冠心病的联合防治推向了前沿,作为两会的重点议题来讨论,引起了与会者的极大兴趣。如由25个国家、110个医学中心参加,涉及四千余例心血管疾病患者的Euro Heart研究,对发生急性心脏事件的患者行口服糖耐量试验的结果表明,新发现的糖耐量受损(IGT)占22%,新发现的糖尿病为15%,已知糖尿病患者31%。即使于急性期过后3个月复查,仍有约70%患者糖耐量受损,说明并非急性应激引起糖代谢紊乱,冠心病患者中有近70%为IGT或糖尿病。再者,急症入院的冠心病中,有糖尿病与无糖尿病者相比,伴其他异常(如高血压、血脂异常、既往心脏介入手术、脑血管病、周围血管病等)的比例显著增高。此外,还发现与血糖正常的冠心病患者相比较,同时伴糖尿病及糖调节异常的急性冠心事件患者远期生存率要低得多,这要求我们必须采取更有效的措施以改善糖尿病合并心血管病患者的预后。
    事实上,心血管内分泌学(Cardiovascular Endocrinology)现已逐渐成为内分泌学各分枝的一个特殊的共同的领域\[1\]。国内外有的医院已将内分泌(糖尿病)、高血压、肾脏病合在一个分科,心血管疾病由于内分泌问题而邀请内分泌科医师会诊的也日益增多。因此,于2003年美国内分泌学会(AEA)年会上就以心血管内分泌学作为大会的主题。内分泌学界的临床和基础研究为此已作出了巨大的贡献,AEA所属期刊自2003年来也发表了大量与此相关的论著与综述,下面仅举几个有关心血管内分泌学的问题,以期能得到内分泌和心血管医师共同的关注。
 
一、心血管系统也是内分泌器官\[2,3\]
    心血管不仅是循环器官,也是内分泌器官已是不争的事实。心脏分泌心钠肽(ANP),血管内皮分泌内皮素,心脏和血管与肾脏、肾上腺一样均含有肾素血管紧张素系统(RAS)的全部成分。心血管自身分泌的内皮素增加,一氧化氮(NO)合成的减少,RAS的激活导致血管舒张功能的障碍,此一现象均可见于糖尿病及动脉粥样硬化的前期。在心力衰竭的患者中,ANP、B型ANP(BNP)及ANP、BNP前体的N端片断(NANP和NBNP)均升高,原因是心肌由于扩张而被牵拉,激活了心脏相应的激素系统,以有利于水钠的排出,从而减轻心衰。这些激素也可以作为判断心衰的一个重要化验指标,甚至有人提出,NANP,BNP及NBNP正常者可作为排除心衰诊断的一项指标。
    正常人的心脏具有合成脱氧皮质酮和皮质酮的全套酶系,从脱氧皮质酮至醛固酮需要经过11羟化、18羟化和18氧化的过程,由同一个醛固酮合成酶  (CYP11B2)催化,该酶也存在于心脏内。故除肾上腺外,心脏也产生类固醇激素,尽管心脏中这些有关酶的mRNA表达仅及肾上腺的1%,但其在心脏中的自分泌和(或)旁分泌的作用不可低估。
 
二、动脉粥样硬化和胰岛素抵抗、糖尿病一样,同是炎症性、代谢性疾病\[4,5\]
    人们越来越清楚地认识到,是一系列代谢异常如低高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)血症、高甘油三酯血症、糖耐量改变、高胰岛素血症、腹型肥胖等最终导致冠心病的发生,所以动脉粥样硬化的前期从性质上讲是一种代谢性疾病。前瞻性的队列研究已证实高胰岛素血症无论用单变量分析或多变量分析均为发生心血管疾病的一个主要的基本的原因。通过测定胰岛素抵抗的指标,明确地证实胰岛素抵抗与动脉粥样硬化有直接的联系。
同时,在过去的十年中,大量证据证实动脉粥样硬化的过程由一系列炎性机制所调节,胰岛素抵抗在炎性致病道路上扮演重要角色。已观察到活动性、慢性炎症可引起外周性胰岛素抵抗,当炎症消退后糖代谢及胰岛素敏感性可恢复正常。早在1993年,就发现在心绞痛患者中,白细胞数升高与C反应蛋白(CRP)升高有关。近年来,流行病学的证据也表明炎性因子可预示糖尿病的发生。在胰岛素抵抗和动脉粥样硬化时,急性相的炎性反应(表现为CRP的增高)也得到加强。对表型正常人群调节急性相反应因子的研究,已非常一致地表明一些细胞因子及生长因子在胰岛素抵抗和在其后发生动脉粥样硬化中的作用。
此一急性相反应的机制是什么?有两种观点:一种观点是急性相反应系由已存在的动脉内炎症所激发。在此情况下,动脉壁中存在的巨噬细胞对各种刺激的反应是分泌炎性细胞因子。而持第二种观点者则认为血管外的刺激如黏膜感染(支气管炎、胃炎或牙周炎等,有的表现为十分隐匿,不被发现)诱导慢性的、低度激活的急性相的反应。在遗传易感性的基础上,激活此两种炎性反应的因素包括:吸烟、老年及肥胖等。而其后所引起的一系列炎症改变,最终导致胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的过程,两派的观点基本一致,如图1所示。
 
   图1慢性炎症致胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的两种观点:在遗传易感性的背景下,一种认为血管内炎症为首发,另一种认为血管外慢性炎症(如支气管炎、胃炎、牙周炎等)为首发,一旦激发急性相反应,其后的过程是一致的。C反应蛋白(CRP)既作为慢性亚临床性炎症的标志,也有可能参与这一过程。(根据FernándezReal JM \[5\]改编)
 
三、肾上腺:醛固酮对心血管系统的直接影响\[6\]
    醛固酮作为一种主要的盐皮质激素于1953年被分离,曾一度成为内分泌、肾脏病、心血管医师关注的焦点,六十年代初醛固酮的拮抗剂螺旋内酯固醇的问世又成为新的亮点。但此后三十年来,醛固酮似乎默默无闻。直到近十年来,发现醛固酮对心脏有直接作用,方引起人们新的关注。
醛固酮受体已在心脏发现,提示醛固酮不只是通过血压影响心脏,而且有直接的效应,后者与其升压作用无关。原醛患者较同程度血压升高的原发性高血压患者更容易发生心室肥厚和卒中。严重心衰患者在用常规血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、地高辛及速尿等药物的基础上,再加用螺旋内酯固醇,对血压并无影响,但可使心血管系统症状进一步改善,死亡率下降30%,提示此醛固酮拮抗剂有直接保护心脏的作用。
    实验研究已证实,醛固酮可促进心肌细胞和成纤维细胞的增殖导致心脏纤维化。给大鼠以醛固酮和盐4~5周,可见其冠状动脉壁内血管周围间隙中巨噬细胞、淋巴细胞、增殖的内皮细胞和平滑肌细胞及成纤维样细胞和心室胶原量均增加,并见纤维化现象。在未发生心肌梗死的动物左心室,实验造成心肌梗死时可见心脏醛固酮合成酶mRNA表达、醛固酮及血管紧张素(AT)Ⅱ浓度均增加,此一现象可被ATⅡ受体阻断剂氯沙坦所阻断,氯沙坦和选择性醛固酮拮抗剂联合治疗还可防止心肌梗死后胶原的堆积。这些结果虽仅属初步,已可看出醛固酮在心肌梗死发生上可能起重要作用,并有可能从临床上采取对应的救治措施。

四、垂体:GH肢端肥大症的心脏病变的特殊性\[7\]
    在对肢端肥大症可以进行有效治疗以前,约80%的患者在60岁以前死于心血管疾病。尽管用现代的治疗方法,肢端肥大症的死亡率还是较正常人高2~3倍,主要是由于心血管并发症。在诊断前和治疗过程中,心肌组织长期暴露于GH和IGFⅠ。所以GH和IGFⅠ如何引起心血管疾病一直是内分泌医师关注的问题。
    现越来越多的文献提示肢端肥大症有一种特殊的心肌病变,这种病变与肢端肥大症患者同时发生的高血压、2型糖尿病及脂质异常症所引起的变化不同,其特征是心室壁呈向心性肥厚,但无心腔的扩大。此肥厚源于心肌细胞的增大,间质纤维化,组织学上有单核细胞浸润,酷似多病灶的心肌炎但无心肌坏死,而心肌细胞凋亡却十分显著。动物实验中短期用外源性的GH和IGFⅠ也可引起心肌肥大。临床医师感兴趣的是:如用生长抑素类似物治疗是否能使肢端肥大症患者心脏病变逆转?答案是肯定的,经2~12个月治疗,心超声图显示左心室体积指数下降,心脏重塑在治疗3个月后就可观察到,50%患者最终可恢复至正常的心室体积。但另一方面,若对肢端肥大症过度治疗,如手术造成垂体功能减退,则可见到因心血管疾病的病死率增加。现在争论的问题是:就心脏而言,用生长抑素类似物或GH受体拮抗剂的内科激素调节治疗是否确实优于外科手术或放射治疗?再者,近年来,国内外较多地应用GH来增强体力、促进伤口愈合、提高老年人生活质量,是否会对心脏产生负面影响?这些尚有待临床资料的积累和分析的结果来回答。

五、甲状腺:甲状腺功能减退与动脉粥样硬化\[8\]
     早在1878年,Greanfield就生动地描写了甲状腺功能减退(甲减)患者的心血管的典型病变:“皮肤水肿,心包中充满漏出的浆液,心脏很大,所有动脉均变厚,大的动脉有粥样斑块”。近二十年来,随着TSH测定的普及,亚临床甲减(血清TSH升高,FT4在正常范围)的患者被大量地筛选出来,患病率为3%~15%,发现其心衰及动脉粥样硬化发病率也已经开始增高。甲减与亚临床甲减形成的传统的心血管危险因子为高低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)血症、舒张期高血压、血凝状态的改变以及对血管平滑肌的直接作用。这些因子都可因吸烟和胰岛素抵抗而加重。新检出的危险因子包括高同型半胱氨酸血症、CRP的升高和内皮功能的改变等。
    对伴动脉粥样硬化的甲减及亚临床甲减患者用甲状腺激素治疗也可能遇到困难:甲减患者心脏耗氧量低,心率慢,心收缩力及做功能力低下。一旦补充甲状腺激素,产热增加,心脏负担骤增,于原有动脉硬化患者则加重了心肌缺血。另补充左旋甲状腺素(LT4),可使甲减患者从倾向于出血的状态(严重甲减)转向高凝状态(轻度甲减)从而导致急性的血栓形成与心肌梗死。但有报告认为心绞痛的甲减患者用LT4后13%可良好地控制心绞痛,54%较好控制,26%一般控制,仅8%未能控制心绞痛,同时也有2%原没有心绞痛者用LT4后发生心绞痛。实际上原有心绞痛的甲减患者经LT4治疗一年后死亡率为3%,要比一般心绞痛患者1年心源性死亡率(9%~15%)还要低得多,关键是要从小剂量开始,使患者心肌有一个适应的过程,必要时与调脂药联用,从而使甲减患者的动脉粥样硬化的发病率下降。
 
六、性腺:性激素替代治疗的两难境地\[911\]
    育龄女性心血管疾病患病率低于同龄男性1~3倍,绝经期后女性与男性发病率已无差异,但给围绝经期妇女补充雌激素或雌/孕激素,虽可使血脂型式改善,而心血管事件不降反升,故近年来对绝经妇女长期激素替代治疗(HRT)多持否定态度,但其内在机制远未阐明。老年男性雄激素下降,补充外源性雄激素对心血管虽报道有一定益处,但却有可能诱导前列腺的疾患。故性激素下降—代谢改变—动脉粥样硬化—衰老四者的关系甚为复杂,如何防治,临床医师往往无所适从,尚期待大量基础与临床研究来加以阐明。
    对女性绝经后HRT,过去大多数的雌激素研究只限于与雌激素受体结合的雌激素本身,但对与雌激素受体不结合的雌二醇的代谢产物往往注意甚少。现有越来越多的证据表明有些雌激素的代谢产物尤其是儿茶酚雌二醇(catecholestradiols)和甲氧雌二醇(methoxestradiols),可不经雌激素受体而起保护心脏、血管和肾脏效应。这种保护作用部分是通过抑制血管平滑肌细胞,心脏纤维母细胞和肾小球间质细胞的迁移、增殖及细胞外间质蛋白的分泌,改善血管内皮的功能而实现的。恰当地运用这些激素代谢产物可能会对心血管系统起有利作用,这可能成为HRT研究的新切入点。

七、骨质疏松与动脉粥样硬化:涉及心血管系统脂质沉积与钙化的内分泌调节\[12,13\]
     骨质疏松与心血管疾病现已成为重要的公共卫生问题。传统的观点认为,两者为本质迥异的疾病。但现有越来越多的证据提示两者基本的病理生理机制十分相似:老年及妇女绝经期后多发,许多心血管疾病的危险因素,如血脂异常症、氧化应激、炎症、高同型半胱氨酸血症、高血压、糖尿病等,均与骨矿化密度降低的危险因素相关。脂质异常患者可同时发生骨质疏松和动脉粥样硬化。NO保护动脉免于粥样硬化,同时也促进成骨细胞的功能和骨的代谢转换。硝酸甘油(可视为NO的一种前体),对手术切除卵巢妇女有类似雌激素防止骨丢失的作用,他汀类降脂药可刺激骨生成,治疗骨质疏松的二磷酸盐可抑制动脉粥样硬化的形成并降低绝经妇女血清LDLC,升高HDLC。从中似已看到将治疗骨质疏松与治疗心血管疾病结合起来是最佳的期望。
    同时,近年来已将心血管系统的钙化与骨代谢的内分泌调节因素联系起来。血管钙化除被动的组织矿物质沉积外,还受到骨营养激素和骨成形机制的调节。在脂质氧化、炎症及机械损伤的作用下,血管的内皮细胞被激活,增殖的间质肌纤维母细胞可作为骨祖细胞,促进骨骼生长及骨质修复。同样,在瓣膜和血管中,肌纤维母细胞则参与心血管系统骨化(表现为钙化)的过程。大量的研究提示,血管钙化的旁分泌信号系由骨成形蛋白2,甲状旁腺激素相关多肽,osteopontin,骨保护素,间质Gla蛋白等所传递。在终末期肾病中,各种致血管钙化的因素如高血糖,高磷血症,高胆固醇血症,高血压,甲状旁腺激素抵抗及不适当地使用钙剂等一起造成了严重的钙化性血管病变。尽管,现尚无令人信服的证据,临床医师在应用骨矿化激素及钙制剂时似也应同时考虑心血管钙化的问题。
    以上仅是较直观并粗浅地列举了一些值得关注和研究的心血管内分泌学问题,就已涉及不少重要的内分泌疾病。现今,心血管疾病已成为威胁人类生命的第一杀手,然其上游无疑存在有内分泌代谢的紊乱。故内分泌医师对从源头上阻止心血管疾病的进展责无旁贷。如果说瘦素发现以来的十年,是脂肪内分泌与肥胖研究金色的十年\[14\],而且,人们在研究中已认识到脂肪的异位沉积及脂肪细胞产物、因子、激素也与心血管疾病关系十分密切\[15\];那么,可以预见,今后的十年甚至更长时期,将可能是心血管内分泌学风起云涌的年代。因为心血管内分泌学已涉及到几乎是内分泌代谢疾病(不仅是糖尿病)的所有领域,是内分泌医师必然面临的严峻挑战。相信通过我们的主动参与,并与心血管医师联手努力,必将改善各类内分泌代谢和心血管疾病的预后。
 
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