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2009 EASD热点争鸣——PPG和HbA1c对CVD的影响:何者为重?
李剑波 江苏省人民医院内分泌科 2010-1-4 点击:4700


    第45届欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会于9月28日至10月2日在美丽的奥地利首都维也纳举行。与会专家对糖尿病研究领域的众多热点问题进行了交流与讨论,其中有关餐后血糖(PPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)或平均血糖升高,何者对心血管疾病(CVD)影响最大,成为争议焦点之一。辩论在两位著名的意大利糖尿病学者之间进行。一位是切列洛(Ceriello)教授,其在糖尿病特别是PPG与大血管病关系方面颇有造诣,为EASD
2004 年度Castelli Pedroli 奖得主,现为糖尿病权威刊物《糖尿病护理》(Diabetes Care)和《糖尿病医学》(Diabetes
Medicine)副主编。另一位是费兰尼尼(Ferrannini)教授,其在糖尿病心血管并发症的病理生理学、脂质代谢及脂肪代谢方面声名显赫,是EASD(2004-2008年)和欧洲胰岛素抵抗研究组(EGIR)(1998-2004年)前任主席。笔者有幸亲临这场辩论,现将两位教授的主要观点及论据呈现如下,与广大读者分享。 

Ceriello教授:PPG是大血管病变主要危险因素 
争议一:PPG是否对心血管造成损害? 

  Ceriello教授对此问题给予了肯定回答。他引用自己工作组进行的研究(2002年及2004年分别发表于Diabetes care 及Diabetes
Medicine),说明PPG升高可加剧血管应激(硝基酪氨酸水平升高),但通过门冬氨酸胰岛素控制餐后高血糖后,应激可减轻,同时动脉功能获得改善。这方面更直接的基础研究证据当属2005年发表于《循环》(Circulation)杂志的另一项研究,显示餐后高血糖导致心肌血流灌注下降。 
  对于餐后高血糖究竟有多大意义,是否同样造成心血管损害这一临床问题,Ceriello教授也给予了肯定回答。他指出,目前已有多项大型临床循征研究(一级证据)表明,PPG是大血管病变的独立危险因素。此外,二级证据也提示,糖尿病患者的餐后高血糖会增加颈动脉内膜中层厚度,减少心肌血流灌流,加剧血管应激,并损害内皮细胞功能。 
争议二:控制PPG能否获益? 
  Ceriello教授引用了阿卡波糖预防2型糖尿病研究(STOP-NIDDM)来支持其观点。该研究入选1368例糖耐量受损者,用阿卡波糖干预近4年,随访期间治疗组与对照组相比,血糖值逐渐出现差异,且相应的心血管事件也显著减少。 
  2009年《柳叶刀》(Lancet)杂志上发表了一项荟萃分析,对包括ACCORD、ADVANCE、PROACTIVE、UKPDS和VADT等研究在内的亚组进行了评估。此外,2008年《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表的一项研究,对10年严格血糖控制对2型糖尿病患者心血管终点事件的影响进行了分析。上述大型临床研究结果均证实,严格控制PPG能为心血管事件带来或多或少的益处。这些研究还显示,控制血糖的益处不仅在于代谢记忆效应能预防糖尿病并发症,而且有助于从发病机制上干预病变进程。 
  其他精彩观点 
  Ceriello教授指出,虽然入选了1115例观察对象的2型糖尿病患者急性心肌梗死后高血糖及其对心血管预后的作用研究(HEART2D)未显示空腹血糖(FPG)与PPG对心血管事件危险性的贡献存在差异(31%对32%),但该研究并不具说服力,因为其存在缺陷,即两组FPG与PPG的控制差异虽为1.3
mmol/L,但与预计值(2.5
mmol/L)有差距,加之该研究中心血管事件发生率较低也可能影响统计结果。因此,需要设计更严格的研究来回答HEART2D未能解答的疑问。研究样本量至少应为9000例,持续10年,且为一级预防研究,才能得出令人信服的结论。 
  Ceriello教授还列举了国际妊娠糖尿病工作组第5次工作会议颁布的共识中妊娠糖尿病控制标准,即FPG、餐后1小时血糖及餐后2小时血糖应控制在5.3
mmol/L、7.8 mmol/L及6.7
mmol/L以下,只要患者不出现低血糖,血糖应更严格地控制,至少应有一项达标。他认为,上述建议印证了PPG对妊娠糖尿病管理具有同等重要性。 
  证据一览 
  Ceriello教授认为PPG对大血管病更具危险性的证据:①现有的大量流行病学及病理生理学证据;②STOP-NIDDM研究提供了具体证据;③HEART2D研究虽未发现FPG与PPG在CVD发生危险方面存在差异,但该研究本身存在缺陷。 

Ferrannini教授:PPG不是大血管病变主要危险因素 
  观点一:PPG与CVD存在特异且独立的关系缺乏足够证据 
  Ferrannini教授首先引用了标准混合餐后2小时血糖与标准葡萄糖负荷(GTT)2小时血糖相关性分析研究(1998年发表于Diabetes
Care)。该研究表明,两组数据在正常人群或糖尿病人群中均有较好的相关性,但在糖代谢异常人群中,标准混合餐后2小时血糖更能反映糖代谢状态。因此,标准混合餐后2小时血糖较GTT
2小时血糖可能更有助于精确鉴别正常血糖、糖耐量异常或糖尿病,而那些仅用葡萄糖负荷反映PPG的研究并不准确。他认为真正的PPG包括两方面,即PPG净峰值(葡萄糖峰值-FPG)及PPG净输出值(餐后2小时血糖-FPG)。 
  总体而言,PPG对HbA1c的贡献仅为15%,而FPG的贡献为85%。1999年发表于Lancet的一项研究还表明,PPG对HbA1c的贡献仅在HbA1c<7%时较大,FPG的贡献随HbA1c水平升高而加大,且对大血管事件的影响也越来越明显。就此看来,多数情况下FPG对CVD的影响更大。因此,现有证据不足以支持PPG与CVD存在特异且独立的关系。此外,1999年发表于Diabetes
Care的一项研究入选了95783例2型糖尿病患者,随访12年的结果表明,FPG和PPG均对心血管事件有影响,而前者影响更大。 
  观点二:PPG对CVD的影响不大于HbA1C及FPG 
  虽然Ferrannini教授并不否认目前有证据显示餐后2小时血糖与CVD独立相关,但他否认了基于这些证据就得出PPG较FPG对CVD影响更大的结论。 
  他对支持PPG对HbA1c贡献大的荟萃分析提出了以下质疑:①所涉及的研究中葡萄糖负荷大小不一,缺乏一致性;②糖尿病患者个体未加细分;③部分研究未提供HbA1c数值;④未显示或分析葡萄糖峰值及葡萄糖净输出值。如UKPDS仅粗略显示,HbA1c每降低1%,心肌梗死及大血管事件相应减少14%及37%。此外,他还引用了今年美国糖尿病学会(ADA)年会上公布的由丹麦、荷兰及美国联合进行的一项研究(ADAG)。该研究显示,与PPG相比,HbA1c及由此衍生的平均血糖与CVD的相关性更强。 
  观点三:HbA1C能真正反映高血糖对心血管的损害 
  Ferrannini教授指出,HEART2D研究结果也证明,与FPG相比,PPG未对CVD(心血管复合终点事件)产生过多影响。此外,他近期发表于《糖尿病学》(Diabetologia)杂志的研究也提示,FPG与PPG升高都可能是2型糖尿病的危险因素,或是合并存在的潜在CVD危险因素。但他认为,无论高血糖源于FPG或PPG,只有HbA1c才能真正反映长期高血糖对心血管造成的潜在损害。 

有感而发 
  在这场辩论中,两位糖尿病学权威专家旁证博引,难分伯仲。笔者认为,这场辩论的真正目的是将人们引入一种认识状态,即血糖是CVD众多危险因素中不可忽略的独立组成部分,无论餐后血糖、餐前血糖抑或平均血糖,我们都应充分重视,并加以控制,从而有效预防或减少糖尿病大血管病变及由此造成的死亡。当然,其他各种CVD危险因素同样不容小觑。笔者认为,本届EASD年会精心安排这场精彩辩论的初衷就在于此。 

 

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