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罗格列酮再起风波RECORD研究的启示和争议
朱大龙 南京大学医学院附属鼓楼医院 2010-1-19 点击:4846


  2009年6月5日,在美国新奥尔良举办的第69届美国糖尿病学会(ADA)年会上公布的罗格列酮心脏保护作用(RECORD)研究最终结果,倍受广大糖尿病研究工作者关注。RECORD研究显示,与二甲双胍或磺脲类相比,罗格列酮并不增加总体心血管住院或心血管死亡风险,在心肌梗死、卒中或任何类型死亡的次要终点方面,两组无显著差异。此外,该研究显示,罗格列酮可持久控制血糖,与糖尿病终点转归进展研究(ADOPT)结论一致。

研究主要终点结果

  RECORD研究结果显示,平均治疗5.5年后,罗格列酮组与对照组的主要复合终点——心血管住院或心血管死亡(包括心脏病发作、充血性心力衰竭和卒中)发生例数没有统计学差异(达到了排除风险升高20%的非劣效性值,P=0.02),罗格列酮组与对照组的心血管原因住院或死亡事件例数分别为321例和323例,风险比(HR)为0.99。

研究关键次要终点结果

  罗格列酮组与对照组的全因死亡、心血管死亡、主要不良心脏事件(MACE)、心脏病发作和卒中发生率均无显著差异。

  与对照组相比,罗格列酮组的全因死亡 [136例(6.1%)对157例(7.0%),HR=0.86]、心血管疾病死亡例数较少[60例(2.7%)对71例(3.2%),HR=0.84]。在上述心血管疾病死亡原因中,罗格列酮组和对照组相比,慢性心力衰竭相关性死亡较多(10例对2例),由心脏病发作(7例对10例)和卒中导致的死亡较少(0例对5例)。

  此外,与对照组相比,罗格列酮组的卒中[46例(2.1%)对63例(2.8%),HR=0.72]和MACE复合事件[包括心血管死亡、心肌梗死或卒中,154例 (6.9%)对165例(7.4%),HR=0.93]发生例数较少。心肌梗死发生率两组无显著差异[2.9%(64例)对2.5%(56例),HR=1.14]。

心衰及骨折等次要终点结果

  在RECORD研究中,罗格列酮组的充血性心力衰竭发生率显著高于对照组,分别为2.7%(61例)和1.3%(29例)(HR=2.10)。

  充血性心力衰竭是罗格列酮和其他噻唑烷二酮(TZD)类药物的一种已知效应,在TZD类药物的现行产品说明书中已专门对其进行了描述。

  此外,随机接受罗格列酮治疗的患者,骨折发生率较高,大多见于手臂、手、小腿和足部,女性多发。

RECORD研究启示

  RECORD研究以平均糖化血红蛋白水平(HbA1c)来衡量血糖控制效果。结果显示,与对照组相比,罗格列酮平均治疗5.5年后,血糖控制水平显著改善,具有统计学意义。

  此外,与没有发生过缺血性心脏病的2型糖尿病患者相比,以往发生过缺血性心脏病的患者主要终点事件发生较多(88例对105例),但无统计学差异。

  此次ADA年会上公布的另一项研究(BARI-2D)结果与RECORD研究结果一致。BARI-2D研究在明确患有冠心病的2型糖尿病患者(心血管疾病高危人群)中,评估罗格列酮与胰岛素治疗对死亡率和心血管事件发生率的影响。结果显示,两组全因死亡和MACE发生率亦无显著差异。

  在临床中需要注意,以下3类患者应慎用罗格列酮。

  对于既往已有缺血性心脏病的2型糖尿病患者,应谨慎处方罗格列酮,但国内至今还没有罗格列酮引发心肌梗死或增加心脏事件发生的报道。另外,已知罗格列酮可能增加某些患者钠水潴留发生,心功能处于边缘状态的老年糖尿病患者应避免使用,以免增加其充血性心力衰竭发生风险。

  此外,骨折高危人群也应尽可能避免应用罗格列酮,从而避免增加骨折发生几率。

链接

RECORD研究

  RECORD研究是2001年启动的一项由欧洲、新西兰和澳大利亚等25个国家、364个研究中心参与的大型、前瞻性、随机、开放、对照研究,旨在比较在二甲双胍或磺脲类药物治疗基础上接受罗格列酮治疗者,与接受二甲双胍和磺脲类药物联合治疗者首次心血管住院或死亡发生时间。

  研究共纳入4447例2型糖尿病患者。入选标准为:2型糖尿病、年龄40~75 岁、体质指数(BMI)>25.0 kg/m2、接受二甲双胍或磺脲类(允许使用的磺脲类药物包括:格列本脲、格列齐特和格列美脲)单药治疗、7.0< HbA1c≤9.0 %。主要排除标准为:之前3个月曾因严重心血管事件而住院、计划行心血管介入治疗、有心力衰竭史或曾因心力衰竭接受治疗。

RECORD研究意义

  美国约有2400万人罹患糖尿病,糖尿病是美国重要的疾病死亡原因之一。在所有确诊的糖尿病患者中,九成以上表现为2型糖尿病,主要发病人群为年龄在40岁以上的超重者,约65%的糖尿病患者最终死于心脏病或卒中。RECORD研究正是在上述背景下,为了“围剿”糖尿病展开的凌厉“攻势”。

  英国纽卡斯尔大学菲利普·霍姆(Philip D. Home)教授对RECORD研究发表评论说,心力衰竭是一种严重疾病,临床医生在处方罗格列酮后,应在疾病早期即进行密切监测,一旦出现问题,应立即停药。对于有心力衰竭病史的糖尿病患者,不推荐使用罗格列酮。此外,对骨质疏松和易跌倒的老年妇女,处方罗格列酮也是不明智的做法。

  由于对心血管危险因素控制良好, 该研究的MACE发生率远低于预期值,总体心血管事件发生率也有所下降,因此,该研究的统计学效力低于原计划。尽管如此,因为HR估计值接近于总体,该研究仍实现了主要终点事件的非劣性检验。

RECORD研究结论  一个有争议的话题

  RECORD研究围绕罗格列酮展开,因而该研究必然成为争论焦点。罗格列酮的安全性备受质疑源自2007年的一项荟萃分析。该分析结果显示,接受罗格列酮治疗患者的心肌梗死和心血管死亡风险分别升高了43%和64%。

  美国克利夫兰大学史蒂文·尼森(Steven E Nissen)教授指出,RECORD研究存在很大的弊病。在该研究中期分析时,30.2%的患者不再接受随机化分配的治疗,显而易见,在患者并未接受实际治疗时,自然无法评估药物的安全性。此外,与对照组相比,罗格列酮组的他汀类药物处方量显著较多,而已知他汀类药物可降低冠状动脉事件发生风险。这种偏倚有利于罗格列酮,歪曲了研究结果。

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