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宁光教授:内分泌学2009年年度研究进展
宁光 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科 2010-2-7 点击:11186


  内分泌学历史悠久,是一门与基础研究及多个临床专业关系密切的学科。随着现代医学的发展,内分泌学进展迅速。2009年内分泌学领域精彩纷呈,病因学研究持续深入,新药物、新技术不断涌现,现代内分泌学呈现出新气象。

发病机制
  CNV:或为多基因病研究新热点
  肥胖症为复杂的多基因遗传性疾病。既往应用全基因组关联研究(GWAS)发现单核苷酸多态性(SNP)与肥胖症发生相关,但并非所有的肥胖症均可以SNP解释。另一遗传标志物即拷贝数变异(CNV)逐渐引起内分泌学研究者关注。
  英国一项研究发现,在300例严重早发肥胖症患者中(143例合并生长迟缓),5例患者的染色体16p11.2区域出现罕见大片段缺失(发生率低于1%,缺失片段大于500 kb),其中2例合并生长迟缓,其家系中其他患严重肥胖症的成员也存在该片段缺失,同时均有明显胰岛素抵抗和食欲过盛,而在7366名正常对照者中,仅2名有该片段缺失;在1062例仅患严重肥胖症的患者中,2例发生16p11.2区域较小片段缺失。16p11.2区域包含许多基因,其中的SH2B1基因已被证实参与瘦素和胰岛素信号传导通路。该研究是第一项将罕见CNV与严重肥胖症相关联的研究,其意义不仅在于发现严重早发肥胖症的致病基因,更重要的是提供了发现复杂疾病致病基因的新策略。
 有研究者预测,CNV可能会成为继GWAS之后研究复杂疾病致病基因的新热点。
 EDC:影响内分泌器官功能
 内分泌干扰物质(EDC)为外源性化学物质,可干扰对维持人体内环境稳定、促进生殖发育起重要作用的激素的合成、分泌、转运、代谢、结合和消除。EDC对人体的干扰作用受暴露剂量、暴露时年龄等因素影响,可能通过表观遗传学改变而遗传。EDC可破坏内分泌器官、影响其功能,已引起内分泌学界关注,美国内分泌学会就相关内容于2009年6月在《内分泌综述》(Endocr
Rev)杂志发表了科学声明。
 精子水平降低和其他睾丸相关疾病发生率增高可能与EDC相关。一国际研究小组发现,与芬兰儿童相比,丹麦儿童中睾丸癌、尿道下裂和隐睾症的发病率高,且丹麦健康儿童的睾丸较小、精子活动度低。研究者假设出生前EDC暴露为导致上述差异的原因,因此对母乳中EDC水平进行了检测。结果显示,与芬兰女性相比,丹麦女性乳汁中某些EDC水平明显升高,其中3种EDC(杀虫剂、多氯联苯和二氧杂芑)不仅影响睾丸发育,还与睾丸癌发生相关。
 EDC对除睾丸外的其他内分泌器官功能亦有影响。
    双酚A(BPA)广泛存在于塑料制品中,有类似雌激素的作用从而会影响性分化。美国一项研究以蟾蜍蝌蚪为研究对象,发现BPA通过拮抗三碘甲状腺原氨酸(T3)而影响蝌蚪变形和肠腔形成,BPA可抑制T3信号通道中多个T3相关基因表达。该研究证实,EDC可在基因水平干扰内分泌器官的功能。
 棕色脂肪:可能是减肥药物研究方向
 人体脂肪包括“好”脂肪和“坏”脂肪。“好”脂肪即棕色脂肪,可储存并产生能量;“坏”脂肪即白色脂肪,可储存能量,已被证实具有分泌脂肪因子的功能,且多为炎症因子或其他发挥不利作用的脂肪因子。近几年,不断有学者对成人体内不存在棕色脂肪的观点提出异议。有研究报告,棕色脂肪出现在嗜铬细胞瘤或副神经节瘤成人患者体内。另有学者发现,与生存在较温暖环境中的成人相比,寒冷环境中成人的颈部、胸部和腹部存在更多棕色脂肪。
  在肥胖症研究方面,2009年《新英格兰医学杂志》刊出多篇关于“好”脂肪和“坏”脂肪的文章。荷兰学者发现,较瘦者在暴露于低温时棕色脂肪明显增加,肥胖者无此表现。瑞典学者亦证实,暴露于低温时人体棕色脂肪增加,且在穿刺样本中发现特异性基因UCP1表达增加。美国学者研究发现,成人体内存在功能活跃的棕色脂肪组织区,女性棕色脂肪组织量较大,棕色脂肪在女性成人中检出率较男性高(7.5% 对3.1%),检出率与年龄和年龄较大者的体质指数(BMI)等呈负相关,且棕色脂肪组织量与BMI呈负相关,该研究提示,肥胖症与棕色脂肪减少相关,增加棕色脂肪可能会成为治疗肥胖症的方法。亦有学者认为,激活棕色脂肪可能是减肥药物研究的方向。

治疗
 药物:或为内分泌肿瘤治疗新选择

 2009年内分泌疾病尤其是内分泌肿瘤治疗领域出现许多新药物。
 舒尼替尼为酪氨酸激酶抑制剂,有潜在抗血管生成作用。2项研究分别证实,舒尼替尼(50
mg/d,治疗4周,休息2周)治疗恶性嗜铬细胞瘤(1例)和恶性副神经节瘤(3例)效果好,可能为无法手术的内分泌肿瘤患者的新选择。基于上述研究,关于舒尼替尼的新的Ⅱ期临床试验已启动。
 SOM230是新型多受体配体生长抑素类似物,有研究证实,其可抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌细胞腺瘤,因此有治疗垂体ACTH腺瘤的潜在作用。一项多中心开放标签Ⅱ期临床研究对库欣(Cushing)综合征患者予SOM230(600
μgbid)治疗15天后观察其转归,主要疗效判定指标为尿游离皮质醇(UFC)水平正常化。结果为,76%(22/29例)UFC水平降低,其中5例(17%)恢复正常(图);患者血皮质醇和ACTH水平亦降低。该研究证实,SOM230对手术后复发而未接受放疗的库欣综合征患者有效。

基因疗法新策略:前景乐观
 《科学》杂志公布的2009年十大科学进展之一为“基因疗法复苏”,而基因疗法新策略入选的最重要依据是发表在《科学》杂志的一篇文章,该文章是关于基于造血干细胞的基因疗法成功救治2例肾上腺脑白质营养不良(ALD)患儿的研究
[Science 2009,326(5954) : 818] 。
 ALD为X染色体连锁的中枢神经系统遗传疾病,导致神经系统脱髓鞘改变和肾上腺皮质功能减退,致病基因为ALD基因(又称ABCD1基因)。既往疗法为骨髓移植或选择不含超长链饱和脂肪酸饮食。该研究将自ALD患儿血液中分离的造血干细胞经慢病毒载体(HIV载体)转染,使之携带正常ALD基因后回输至患儿体内。结果为,在回输后14~16个月时程序化脱髓鞘即停止,神经系统症状得到了改善,2年后患儿血细胞中仍可检测到正常的ALD蛋白。
 虽然这种以慢病毒载体改造基因“纠正”干细胞的疗法尚须进一步研究,但干细胞与基因疗法结合的新策略在内分泌疾病尤其是激素分泌缺乏疾病治疗领域仍可能具有广泛前景。[9110901]

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