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NADLD预防为先 治则以全局为重
徐正婕 范建高 上海交通大学医学院附属新华医院消化科 2010-7-14 点击:5941


【编者按】随着全球城市化进程的加快和生活方式的改变,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发病率日益增高,已成为危害人类健康的三大肝病之一。我国NAFLD患病率也显示出上升势头,临床就诊者日渐增多,那么如何给予患者以合理治疗?现特邀上海交通大学医学院附属新华医院消化科范建高教授、徐正婕医生和临床营养科汤庆娅教授给读者以详细阐述。
 
NAFLD被认为是代谢综合征在肝脏的一种病理表现,与肥胖、脂质代谢紊乱、2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血压等相关。因此,NAFLD的治疗不能仅局限于肝脏,而需要从整体着手,综合治理,尽量改善各种代谢紊乱和减少对肝损害的不利因素,并在此基础上减轻脂肪变性和炎症,阻止肝纤维化进展,减少肝硬化的发生。 
 
NAFLD是一种无过量饮酒史、以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床综合征。疾病谱随病程进展而表现不一,主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、脂肪性肝纤维化和肝硬化。NAFLD在全球分布广泛而较为常见,在美国的患病率高达20%~30%,其中NASH为3.5%~5%;近年来我国发达地区成人NAFLD的患病率达15%,且有上升趋势。
 
至少10%~15%的NASH可以进展至肝硬化,出现肝功能衰竭,甚至肝癌等并发症。在美国,隐源性肝硬化占据肝移植患者的10%,而大部分的隐源性肝硬化来自“耗竭的”NASH。长期随访提示,NASH患者的生存率降低,且大多数患者进展为糖耐量受损或2型糖尿病,心脑血管的发病率也明显增高。
 
对于NAFLD的治疗,仅应用药物是不够的,而且事实上目前也没有任何一种药物可以确切有效地治疗NAFLD。临床实践中,需要采用从生活方式干预到各种治疗手段的综合治理方案,包括纠正代谢紊乱及其相关疾病、减少损肝因素、应用保肝药物等,NAFLD相关终末期肝病还可考虑肝移植等。
 
全方位下手干预代谢紊乱及相关疾病
 
减重
 
体重减轻后可以减少白色脂肪组织,继而改善胰岛素抵抗(IR)。应用调整生活方式(饮食和运动治疗)、药物以及外科手术可治疗肥胖,也有助于改善NAFLD。
 
调整生活方式  改善生活方式最主要包括饮食控制和运动治疗,是伴有肥胖的NAFLD患者的一线治疗方案。饮食控制主要限制总热量和脂肪的摄入,并调整碳水化合物的种类。数项研究显示通过限制热量摄取后减轻体重,不论有无运动治疗,均可明显改善成人和儿童的超重和肥胖患者的代谢状况。几项研究还显示,在肝活检证实的NAFLD患者,限制热量摄取(不论有无运动治疗)可以明显降低血清谷丙转氨酶(ALT)水平。
 
运动可提高NAFLD患者肌肉的胰岛素敏感性,提倡中等度的有氧运动,每次30分钟,每周3~5次。
 
减重时通常以6个月减轻体重的10%为宜。对于高度脂肪浸润的患者,体重骤减>1.6 kg/周会加重门管区炎症和肝纤维化,甚至导致衰竭、胆结石的风险指数也增加。
 
药物减重 通过生活方式干预减重失败的患者,药物减重不失为一种安全的选择。目前最常用的减重药物包括西布曲明和奥利司他。一项回顾性分析显示采用西布曲明治疗1年后体重下降比安慰剂组超出4.5 kg,胰岛素抵抗减轻,糖脂代谢紊乱改善,同时优化肝脏的生化指标和B超等影像学表现。
 
奥利司他是可逆的脂肪酶抑制剂,可降低肠道对食物脂肪的吸收。研究显示,服用奥利司他4年可降低2型糖尿病的患病风险,增加胰岛素敏感性,减轻肝脂肪变性和纤维化程度,但长期效果仍有待评估。
 
外科手术减重 适用于BMI>40 kg/m2,或BMI>35 kg/m2同时伴有肥胖相关疾病(高血压、胰岛素抵抗、高血脂、睡眠呼吸暂停综合征等)的患者。通常,这些患者经过调整生活方式及药物治疗减重无效,而手术减重可以迅速见效并且效果持久。手术减重的优点为在改善IR和减少代谢综合征和糖尿病相关风险的同时,可减轻甚至逆转NASH和肝纤维化,并显著改善患者社会心理功能和生活质量。但不同的手术方式疗效有一定的差异,术后可能会出现倾倒综合征、维生素缺乏以及腹泻等并发症,因此应严格选择手术适应证和手术方法,并关注体重快速下降和营养不良对肝脏的不利影响。
 
胰岛素增敏剂
 
IR是代谢综合征的发病基础,同样也在NAFLD的发病中起核心作用。目前广泛使用的胰岛素增敏剂有二甲双胍和噻唑烷二酮类药物。
 
二甲双胍 可降低肝脏糖异生以减少肝糖产生,同时增加肌肉等外周组织对血糖的摄取和利用,改善胰岛素敏感性,并可减轻体重。此外,二甲双胍还可作用于诱导胰岛素抵抗的肿瘤坏死因子(TNF)-α诱导所致的肝脂肪变、炎症和纤维化。有研究表明,服用二甲双胍2000 mg/d,3个月后血清转氨酶水平明显降低,其疗效优于饮食控制组和维生素E组。NAFLD患者对二甲双胍的耐受性较好,且大剂量使用后未观察到明显的不良反应,但该药的长期有效性和安全性仍需进一步证实。
 
噻唑烷二酮类药物 通过活化过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ),提高脂肪组织对胰岛素的敏感性。因为此药可引起体重增加,常与二甲双胍合用。常用的为罗格列酮,具有改善血清转氨酶水平和肝脏脂肪变性的作用。
 
调脂药物
 
不伴有高脂血症的NAFLD患者原则上不采用调脂药物;伴有高脂血症的NAFLD患者可以适当加用调脂药物,但必须监测转氨酶水平。
 
目前常用的调脂药有他汀类、贝特类等。他汀类药物主要抑制胆固醇合成,可降低总胆固醇、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL),提高高密度脂蛋白(HDL)并改善肝脏炎症。贝特类主要用于高TG血症的治疗。但是对NAFLD的疗效尚存在争议。
 
ACEI和ARB
 
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)与代谢综合征有一定的相关性。肝病患者体内RAAS处于活化状态。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)可用作NAFLD患者治疗高血压的首选用药。ARB和ACEI不仅仅是降压药,还可通过活化PPARγ进而缓解IR,改善代谢紊乱,并且通过抑制肝脏星状细胞增殖起到抗纤维化作用。有研究用替米沙坦和奥美沙坦治疗NAFLD患者,结果IR和ALT水平均改善,且替米沙坦的效果更好。
 
药物保肝需有的放矢
 
对于以下患者可考虑应用保肝类药物:①单纯性脂肪肝基础治疗6个月仍无效或所采用的基础治疗有可能诱发和(或)导致肝胆系统并发症者;②隐源性脂肪肝有慢性肝病相关征象者;③肝功能异常或肝活检示存在炎症坏死纤维化的NASH患者;④脂肪性肝炎/进展性肝纤维化的高危人群。一般选择1~2种保肝药物,疗程半年至1年。
 
必需磷脂
 
脂肪肝的病理变化之一就是肝细胞膜、细胞器膜受损和膜磷脂丧失,由此导致肝细胞坏死或功能受损。必需磷脂本身含不饱和脂肪酸,通过激活磷脂依赖性脂解酶促进线粒体膜修复,清除肝组织中沉积的脂肪。多烯磷脂酰胆碱是一种必需磷脂,主要活性成分是人体不能合成的1,2-二亚油酰磷脂酰胆碱(DLPC),DLPC进入肝细胞与细胞膜结合,增加膜的流动性,使受损细胞膜恢复,同时减少自由基的生成。
 
熊去氧胆酸
 
该药常用于胆汁淤积性肝病的治疗,可以稳定细胞膜,保护线粒体,减轻胆盐的毒性。近来研究显示胆汁酸是糖脂代谢中的信号分子之一。因此,推测熊去氧胆酸(UDCA)等胆汁酸可以治疗IR和NAFLD。早期的开放性试验显示UDCA的确可改善NAFLD患者ALT水平和肝脏脂肪变性。但另一项应用UDCA治疗166例NASH患者2年的随机双盲临床试验却未证实其疗效。
 
抗氧化剂
 
氧化应激在IR、代谢综合征和NAFLD的发病中起了重要的作用。理论,使用抗氧化剂上可以保护肝细胞受到氧自由基和脂质过氧化产物的攻击。
 
维生素E具有抗脂质过氧化的作用。两项小样本试验显示维生素E改善NAFLD患者血清肝酶。但是另外两项小样本随机对照试验却提示维生素E没有疗效。更有研究显示长期服用维生素E会增加心力衰竭和死亡的发生率。
 
甜菜碱是胆碱的天然代谢产物,可以增加S腺苷甲硫氨酸的水平。一项观察10例NASH患者使用甜菜碱1年的研究显示,血清转氨酶水平、肝脏脂肪变性以及炎症坏死纤维化都有所好转。
 
移植手术需谨慎
 
终末期NAFLD患者可考虑肝移植手术治疗,但要注意的是,BMI>40 kg/m2属肝移植的禁忌证。
 
尽管肝移植术是延长患者生命的一种选择,但NAFLD在移植肝脏中仍会复发,且很快可从单纯性脂肪变性发展为NASH。这种移植后复发的NASH研究表明,肝移植术不能治愈潜在的代谢紊乱。因此,减轻体重、充分治疗糖脂代谢紊乱是肝移植术前后的主要治疗目标。
 
结语
 
NAFLD重在预防,健康教育应是重中之重。鉴于NAFLD的危害和较高的患病率,亟需采用合理的治疗,以减少疾病给患者带来的精神和经济上的沉重负担。对NAFLD患者治疗时,应该全面着手,积极干预,并根据患者实际情况制定个体化治疗方案,尽量延缓疾病进程。
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