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糖皮质激素在内分泌疾病诊治中的应用
王卫庆 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科 2014-5-22 点击:10666


     糖皮质激素作用广泛,主要有升高血糖、水钠储留和抑制免疫的生理作用。在内分泌代谢性疾病中,糖皮质激素的作用依据不同疾病,存在不同的药物种类、剂型和剂量的选择。

一、治疗性糖皮质激素使用——替代治疗

1.肾上腺皮质功能减退症 

肾上腺皮质功能减退症(adrenocorticalinsufficiency)分为原发性和继发性两类,原发性者又称Addison病,继发性者指下丘脑、垂体病变或手术等致促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌不足,以致肾上腺皮质萎缩所致。其治疗原则为长期糖皮质激素替代,同时预防肾上腺皮质危象的发生。为达成这一目的,治疗中必须包括患者教育、加强营养、纠正水电解质紊乱以及针对病因治疗,如结核、感染、肿瘤、白血病等。同时积极防治继发感染。应用原则如下:

(1)先根据身高、体重给予一定的起始剂量,同时结合患者的临床症状、血尿皮质醇测定的数值以及患者体力劳动强度等确定一合适长期替代剂量。药物首选短半衰期药物如氢化可的松或者可的松,肝功能不良的患者建议使用氢化可的松。继发性者可首选泼尼松。以氢化可的松计算,安静状态下正常人的皮质醇的生理分泌量在每天12~15mg/m2。表1给出了不同糖皮质激素的等效剂量以及生理半衰期。



(2)给药模式尽量模拟生理性激素分泌周期,初始剂量按化可的松0.3~0.5mg/(kg·d),上午8时前服日总剂量的2/3,下午2时至4时服日总剂量的1/3。一般可以给予:早上起床后用氢化可的松20mg,服药后8h左右(下午2时至4时)用10mg。如失盐症状明显,可加用小剂量盐皮质激素如氟氢可的松0.05~0.20mg/d或每月肌内注射三甲醋酸去氧皮质酮125mg。在使用可的松或者氢化可的松的患者中,剂量可以根据24h尿皮质醇和临床表现调整。

(3)非ACTH依赖库欣综合征患者在肾上腺手术后(主要为腺瘤或者大结节样增生的患者),出现肾上腺皮质功能减退时,推荐使用氢化可的松(30mg/d)或者可的松(37.5mg/d)分次给予,是否需要逐渐减量目前意见不一。一般短效糖皮质激素不会影响HPA轴的恢复,如果使用泼尼松则需要逐渐减量,其起始剂量为7.5mg/d;行肾上腺部分切除的患者根据自身肾上腺皮质功能情况,应适当减少激素替代剂量甚或不补充。

(4)甲状腺功能亢进危象治疗过程中,无论患者实际肾上腺皮质功能水平如何,应尽早开始糖皮质激素替代,不必等待甲亢治疗后的反应。同时推荐使用甲泼尼松龙40~80mg/d,因其在补充糖皮质激素的同时有较强的抗炎作用。

(5)伴甲状腺功能减退者,应先补充足量糖皮质激素后再补充甲状腺素,以避免甲状腺素增加而导致肾上腺皮质功能减退进一步加重。

(6)当遇应激情况时,必需在医师的指导下增加剂量。如有上呼吸道感染、拔牙等轻度应激,将每日糖皮质激素量增加1倍,直至该病痊愈,一般4~5d之内即可控制。如有重度应激,如外科手术、心肌梗死、严重外伤和感染等,应给予氢化可的松200~300mg/d。在手术前数小时即应增加糖皮质激素用量。不能口服者可以静脉滴注给药。应激过后逐步减至维持量,可在数日内每天减少用量1/3~1/2,直到维持量,开始时减量速度及幅度可偏大,接近维持量时,减量速度与幅度均宜放缓。

(7)无论是原发性还是继发性患者,肾上腺皮质功能减退患者替代剂量需要结合患者临床表现以及尿皮质醇水平。若使用地塞米松,尿皮质醇水平则无法反映体内真实的糖皮质激素水平,更应结合临床表现来调整用药剂量。

(8)Addison’s病的患者在替代中使用短效糖皮质激素时,不能抑制ACTH的分泌,因此临床上不能用ACTH的水平来评价糖皮质激素替代剂量是否充足,这一点与原发性甲状腺功能减退不同。

2.肾上腺皮质危象

急性或慢性肾上腺皮质功能减退时,体内原本缺乏的皮质醇更加无法满足应激状态时的皮质激素需求,机体可出现肾上腺皮质激素缺乏的急性临床表现:高热、胃肠紊乱、循环虚脱、神志淡漠、萎靡或躁动不安、谵妄甚至昏迷,称为肾上腺皮质危象,诊治稍失时机将耽误患者生命。其治疗原则为补充足够剂量的糖皮质激素,在危象发生时推荐直接使用氢化可的松或者琥珀酸氢化可的松,前者可能使用酒精作为溶媒,使用时应给予足够重视。肾上腺皮质危象时应积极抢救,当疑及本症不需等待化验结果,应即刻治疗同时留取血标本检测血皮质醇及ACTH,小剂量ACTH兴奋实验在治疗前可以实施,同时给予地塞米松不会影响检测结果的判断。及时静脉滴注糖皮质激素,纠正脱水和电解质紊乱,预防和治疗低血糖;及时处理诱因,预防感染;加强护理。长期皮质功能减退的患者其血管对儿茶酚胺激素敏感性下降,血压维持困难时可以直接静脉给予去甲肾上腺素缓慢滴注;预防是避免危象的重要手段,教育患者不可擅自停用或减用糖皮质激素,在应激状态下及时适当加量。应用原则如下:

(1)糖皮质激素剂量视病情轻重和治疗反应而定。如有意识障碍和休克,立即静脉注射磷酸氢化可的松或琥珀酰氢化可的松50~100mg,使血皮质醇浓度达到正常人在发生严重应激时的水平。以后每6~8h静脉滴注50~100mg,最初24h总量可以达到400mg,第2~3天可减至300mg分次静脉滴注。如病情好转,继续减至每日200mg,继而100mg。呕吐停止可进食者,可改为口服。

(2)补充盐皮质激素:在患者血压维持困难的时候需要鉴别患者盐皮质激素作用不足还是血管对儿茶酚胺激素敏感性下降。中心静脉压,肺毛细血管楔压测定和电解质的测定具有参考意义。

(3)防止应激性溃疡,给予胃黏膜保护剂和质子泵抑制剂,应用盐皮质激素期间要注意有无水肿、高血压和高血钠等潴钠、潴水药物过量的副反应。

3.先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia,CAH)为一组常染色体隐性遗传性疾病。因相关酶缺陷,皮质醇合成部分或完全受阻,下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和垂体分泌的ACTH分泌增加,刺激肾上腺皮质过度增生,临床上表现为不同程度的肾上腺皮质功能减退。在儿科早期起病的多为失盐患者,部分类型可以在早期出现男性性早熟和女性雄性化。在成人科多数患者以性发育异常或者高血压就诊。治疗原则为,早期诊断和治疗甚为重要;失盐者尤其婴幼儿应及时加盐皮质激素;及时处理升高的ACTH对性早熟或雄性化意义重大。应用原则如下:

(1)治疗目的:纠正新生儿急性肾上腺皮质功能减退,预防和治疗肾上腺皮质危象,抑制过高ACTH,防止肾上腺皮质过度增生,减少中间代谢产物过度增加给机体带来的不良作用。

(2)醋酸可的松和氢化可的松适合失盐型婴幼儿长期替代治疗,但其半衰期短,需多次服药,对ACTH的无明显抑制。不推荐使用泼尼松和泼尼松龙。

(3)新生儿治疗:开始可采用较大剂量醋酸可的松。1周后,肾上腺皮质达最大抑制后改用氢化可的松至维持量,亦可一开始就用氢化可的松维持量,生理剂量的氢化可的松不能抑制ACTH分泌。氢化可的松维持量一般为0.5mg/(kg·d),分3~4次服用。

(4)新生儿急性肾上腺皮质(功能减退)危象处理:失盐型患儿出生后3~15d往往出现急性肾上腺功能减退即肾上腺皮质危象:厌食,严重恶心、呕吐,酸中毒,循环衰竭。如不及时诊断处理常致夭折。当诊断可疑时应立即收集尿液及血液,以备进一步明确诊断,但不要等结果,第一时间开始治疗:补液+氢化可的松(第1小时予5%葡萄糖盐水20mL/kg+氢化可的松25mg,静脉滴注),如有好转,继续补液[剂量为5% 葡萄糖盐水60mL/(kg·d)],待症状改善后改为维持量。成年患者可选地塞米松治疗,初诊者剂量地塞米松者可从0.75mg/d开始,稳定后改为维持量0.25~0.75mg/d,服药时间以每晚睡为佳,以期最大程度抑制ACTH,但若服药后兴奋、失眠,可将服药时间提前。因地塞米松潜在的抑制生长所用,儿童患者是否使用地塞米松尚存争议,但短效糖皮质激素不能抑制ACTH分泌,雄性化的患儿成年身高依旧不足。

(5)糖皮质激素剂量调整应根据ACTH、类固醇激素中间代谢产物、睾酮、电解质、血浆肾素活性等,结合生长曲线、骨龄、青春期发育情况综合考量。建议每3个月检查(上午8时)的ACTH和电解质,伴有雄激素增多的应加做17-羟孕酮(17-OHP)、睾酮、游离睾酮、硫酸脱氢表雄酮,性激素缺乏者加做孕酮。可的松或泼尼松治疗患者应查24h尿皮质醇以了解皮质醇替代剂量是否合适,其准确度高,可作为剂量调整依据。服药前及服药后2h血浆皮质醇水平仅作参考,不能作为糖皮质激素调整的依据。服用地塞米松者,血和尿皮质醇水平均不能反应实际激素水平,不能作为剂量调整依据。

(6)糖皮质激素替代者应常规补钙,处于生长发育期的婴幼儿及青少年还应补充锌剂,并保持适当体育锻炼,特别是纵向运动以利骨骼生长。

(7)糖皮质激素替代期间,遇有发热、感染、手术、情绪波动等应激状态时,糖皮质激素用量需要增加,以预防肾上腺皮质危象。

(8)重型及所有女性患者均应终身替代治疗。雄性化症状男性(单纯男性化型)至成年期,已有足够身高,可停止治疗,但应密切观察ACTH水平。肾上腺形态及生精能力,若ACTH持续升高、肾上腺增生加重以及不育等,应恢复治疗。

4.甲状腺相关性眼病

甲状腺相关性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一种常见的与甲状腺相关的器官特异性自身免疫病。其可发生于不同的甲状腺功能状态:甲状腺功能亢进(甲亢)、甲状腺功能减退(甲减)及甲状腺功能正常者。主要表现为眼睑挛缩、眼球突出、球结膜水肿、眶周水肿以及眼球活动障碍,严重者可出现角膜暴露、复视,以及可致失明的压迫性视神经病变。轻度TAO以控制甲亢或甲减为主,同时予以局部治疗,并戒烟或避免被动吸烟,注意用眼卫生。其使用糖皮质激素的风险大于疗效,可观察病情发展,如进行性加重可考虑糖皮质激素治疗;中重度TAO患者如处于活动期者(活动性评分>3/7)经典治疗方案以静脉或口服糖皮质激素治疗为主,亦可联合眶部放疗。处于非活动期(活动性评分<3/7)如病情长期稳定可行康复手术;威胁视力的TAO需立即治疗,糖皮质激素治疗与眶内减压手术是治疗甲状腺疾病相关视神经病的有效方法,若糖皮质激素治疗1~2周后仍未显效或出现明显副反应,应及时行眶内减压手术。应用原则如下:

(1)口服给药:可选泼尼松(龙)或相当剂量的甲泼尼龙,剂量以泼尼松为例:起始剂量80~100mg/d,48h即可改善,剂量维持2~8周后逐渐减量,糖皮质激素治疗一般需维持3个月,此时加用环孢素。若处于活动期的Graves眼病患者需同位素治疗,应预防性应用糖皮质激素,即:治疗后1~3d予以泼尼松0.3~0.5mg/(kg·d)。口服,逐渐减量,2个月后停药。

(2)静脉治疗(甲泼尼松龙周脉冲治疗方案):总疗程为12周,前6周每周1次,每次500mg静滴,后6周每周1次,每次250mg静滴。有报道甲泼尼松龙可诱发严重肝损,目前认为与甲泼尼松龙的剂量及患者肝脏的基础疾病有关,故推荐短期内甲泼尼松龙累计剂量不超过8g为宜。

(3)球后注射:不作为常规推荐。

(4)高血压、糖尿病非TAO糖皮质激素治疗禁忌,给药期间应定期监测,及时调整治疗方案。

二、诊断性糖皮质激素应用——库欣综合征的诊断与鉴别诊断

1.小剂量地塞米松抑制试验(LDDST)

包括经典法和过夜法。经典法试验是Liddle在1960年首先使用的。目前是改良使用皮质醇测定作为结果判定,试验方法是每6h口服地塞米松05mg,连续2d(实际操作中可以给予0.75mg每8h1次,连续2d)。检测第1次给予地塞米松48h后血皮质醇水平。过夜地塞米松抑制试验的方法是23:00~24:00一次性口服地塞米松05~2mg(常用的是1mg),给药8h后检测血皮质醇水平。超过1mg并没有提高诊断效率。国内地塞米松单剂量为0.75mg,实际操作中在过夜法中可以给予1.125mg(1片半)。

结果判定:过夜地塞米松抑制试验血皮质醇水平抑制到140nmol/L(50mg/L)以下可基本排除库欣综合征其诊断特异度达到95%,此时特异度在80%;若将此临界点降至50nmol/L(18mg/L)可显著提高试验敏感度达98%,尤在中度皮质醇增多症者,偶有正常人也未抑制到该水平。过夜1mg地塞米松抑制试验因其操作简便及低成本多用于门诊患者,在此阶段中我们更推荐切点为50nmol/L以获得更高的诊断敏感度。经典法中,当切点为50nmol/L时,试验特异度在70%,敏感度在94% ~96%。

2.大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)

HDDST是在ACTH依赖性库欣综合征诊断垂体库欣病的经典方法,标准HDDST的方法是48h内每6h口服地塞米松2mg,连续2d,国内地塞米松单剂量为075mg,实际操作中可以给予每6h1次(每次分别口服2片半、3片、2片半、3片),每日总剂量为8.25mg/d,连续2d。观察服用地塞米松后的皮质醇抑制程度。可采用24h尿皮质醇含量或血皮质醇水平,抑制率达到50%以上考虑库欣病,而异位ACTH综合征则多不能达50%以上抑制。临床应用中即使患者抑制率未达到50%,也不能完全排除垂体库欣病的可能。

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