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触手可及的全自动人工胰腺
Aaron Kowalski教授 国际青少年糖尿病研究基金会(JDRF) 2014-8-11 点击:2004


 尽管有效的治疗方案及血糖监测方法越来越多,但是,大多数1型糖尿病患者仍不能达到推荐的血糖控制目标。许多专家认为,对于1型糖尿病患者而言,最有效的短期治疗方案是一种可恢复胰岛素与血糖平衡的系统。

国际青少年糖尿病研究基金会(JDRF)副主席Aaron Kowalski教授称,自胰岛素发现以后,人工胰腺系统将是糖尿病治疗领域最具革命性的进步。

人工胰腺是指采用电子机械的方法来替代胰腺内分泌的功能。鉴于胰岛是胰腺内分泌部分,因此这种人工脏器的正确命名应该是人工胰岛更为确切,但目前国际上仍普遍沿用人工胰腺这样的传统名称。

但是,在将这个概念转化为现实过程中,研究者面临着众多挑战。

美国加利福尼亚大学圣塔芭芭拉分校化学工程系主任Frank Doyle教授称,我们中的一些人在这个领域已工作了20多年,而目前,我们中大多数人都可以自豪的说,一个真正意义上的全自动化设备即将在未来3-5年期间应用于临床。但是,就像其他任何一项技术一样,这项技术也在不断发展和持续改进过程中。

人工胰腺的发展阶段

    依据美国食品药品监督管理局(FDA)说法,人工胰腺可以是一种完全机械的疗法、完全生物的疗法(例如胰岛移植)、或是一种机械生物混合的疗法。Doyle教授指出,我不认为人工胰腺仅有一个定义,而且,目前部分人工胰腺产品已经出现在市场上。

 第一代人工胰腺系统目前已应用于许多国家。使用这种新的胰岛素输注系统后,当系统感受器的血糖值达到预设的阈值时,即使患者无低血糖预警症状,胰岛素输注系统也会自动停止胰岛素输注。

  当预设阈值报警系统在正常工作时,这种胰岛素输注设备的感受器可以发现高达93%的低血糖事件。然而,这种胰岛素输注设备还未能模仿胰腺的全部生物学功能,它仍需要患者进行操作,例如患者需要进食以纠正低血糖。

依据JDRF(国际青少年糖尿病研究基金会)创建的人工胰腺路线图,这种设备是开发人工胰腺六个步骤中的第一步。在这个过程中,每一步都代表着技术在逐渐进步,从设备可以自动停止胰岛素输注以预防低血糖开始,最终发展至一种可能将血糖维持在目标水平,且不需要在进餐时手动输注胰岛素的全自动化系统。第一代产品将重点放在预防不安全的血糖水平,目标是将血糖水平维持在70180mg/dl之间。

 JDRF创建的人工胰腺路线图六个步骤中,第一步,可动态监测血糖水平,并当血糖低于某一阈值时,可暂停胰岛素输注的设备。

 第二步,可预测使用者血糖水平即将达到预设的下阈值,并在使用者血糖水平达到下阈值之前,可自动停止或减少胰岛素输注。这样的设备被称为带预测功能的低血糖暂停系统,可通过在目前市售胰岛素泵和血糖感受器上添加控制软件来实现。

第三步,被称为减少低血糖/高血糖系统,这种系统不仅可预防不安全的高血糖水平,也可预防不安全的低血糖水平。

第四步,称为闭环式胰岛素输注系统,可自行调整血糖高阈值和低阈值,并将一个特定的血糖水平作为目标,而不是将一个血糖范围作为目标。

而第五步,则不需要餐前手工胰岛素输注。

最终,第六步,系统将添加输注其他激素类药物的能力,更加紧密的模仿机体维持血糖水平的方式。例如,当血糖水平过低时,可自行注射胰高血糖素以对抗胰岛素的作用,并升高血糖水平。由于低血糖可导致抽搐、昏迷、甚至死亡,而且低血糖可能在夜间患者入睡时发作,此时患者无法监测他们的血糖水平,因此,这种功能显得至关重要。

未来更先进的第三代人工胰腺系统可以作用于胃肠道,延缓餐后碳水化合物吸收速率,并输注快速起效胰岛素,像人体固有胰岛素一样,发挥快速降血糖作用。

人工胰腺的关键部件

人工胰腺由3个基本部分组成:

连续血糖测定装置:血糖变化的传感器;

胰岛素需要量计算装置:根据血糖测定值计算出适当胰岛素输注量的计算机系统;

根据计算机指令进行输注的装置:胰岛素(或其他激素)的贮存器和输注泵。

动态血糖监测系统(continuous glucose monitoring systemCGMS)已有多种产品获准在临床上使用,其通过检测组织间液的葡萄糖水平来代表血糖水平。虽然与真正血糖水平之间存在一定的差异,并且具有一定的检测迟滞,但是单独应用CGMS已被证实可改善血糖控制,并且减少低血糖风险。

持续皮下胰岛素输注 (continuous subcutaneous insulin infusionCSII)又称为胰岛素泵,使用可携带的电子机械微泵系统模拟正常人的生理性胰岛素分泌模式进行胰岛素输注,从而达到使糖尿病患者血糖水平控制在接近正常水平的目的,该技术目前已在临床上广泛使用。

人工胰腺的概念及相关研究始于1970年左右,但长期未能取得突破。CGMSCSII组成的C组合是人工胰腺的前提条件。双C组合就是开环open loop)系统,CGMSCSII之间缺少了一个环节,不能实现胰岛素输注速率的自动调节。

控制算法(control algorithm)的诞生和完善使人工胰腺成为可能。具有控制算法功能的装置可接收CGMS回报的血糖监测数据,据此计算并实时自动调节胰岛素的输注速率。CGMS、控制算法装置及CSII共同组成了闭环closed loop)胰岛素输注系统,此即所谓的人工胰腺。

目前,大约9%1型糖尿病患者在使用现有的动态血糖监测系统,测量细胞周围组织液中的血糖水平。

从临床到市场

2004年以后,已有40多篇文章涉及人工胰腺系统临床试验,而且,每年公布的人工胰腺系统临床试验数量都在稳步的增长。由于研究设计和方案有很大的差异,很难去比较各项人工胰腺系统临床试验,但是,这些研究都可以概括总结为,人工胰腺控制血糖的疗效与传统疗法相似,或优于传统疗法。

在最近的一项研究中,当患者使用JDRF人工胰腺路线图第二步的设备——一种可预测低血糖并停止胰岛素输注系统后,持续超过2小时的夜间低血糖发生率下降了74%。此外,门诊患者带上人工胰腺后,首次使用MPC算法也产生了满意的效果。

虽然人工胰腺系统已取得显著进展,但是,当前仍面临众多挑战。Doyle指出安全是关键,寿命也很重要,但是,以我看来,人工胰腺系统最重要的一个方面是稳健性。人工胰腺系统面临的很多事情都不确定:患者不确定,患者的日常活动也不确定,例如进餐、运动和疾病。

一个全自动化人工胰腺在几年以后也许会上市,但是,患者会在人工胰腺开发过程中不断的受益。

Kowalski称,一项新的治疗方法开发过程中,会不断的进步,逐渐降低每日负担、不良反应和并发症。我们最终的目标是通过一系列治疗方法,恢复正常生理功能下的机体血糖调节功能。

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